Proti hlavnímu hrdinovi Drakeovi se tentokrát postaví nesmiřitelný vojenský vůdce a diktátor. Novou společnicí ústředního protagonisty se stane slečna Chloe Frazer, kterou nadabovala herečka Claudie Black. Chloe má být rozhodná, schopná, světaznalá a atraktivní. Příběh se točí kolem pokladu Marca Pola, přičemž tím hlavním předmětem má být starý kámen Cintamani, který podle staré buddhistické i hinduistické tradice splní všechna přání. Simulace zimní krajiny by měla být tak dokonalá, že kolem předmětů se při sněžení budou postupně tvořit závěje a postavám začnou namrzat dokonce i tváře. Samotná hra začne v bažinách, odkud se v Drakově převleku za novináře dostanete do nepálského města pod útokem vojenské chunty, dále se podíváte na obrovské ledové jeskyně, horské vesnice a nakonec i na himálajské vršky se ztraceným městem Shambhala. Díky novému krycímu systému se Drake přilepí jen k těm stěnám, které mu označíte. Oproti jedničce podél zdí navíc budete moci se zbraní běhat dokonce s přiblížením v hledáčku. Vylepšeno bude i lezení, takže postava se dokáže vyšplhat i na pouliční lampy. A pokud polezete po stěně budovy, na jejíž střeše někdo hlídkuje, Drake dotyčného jednoduše stáhne za nohu a shodí dolů, přidržuje se jednou rukou za okraj.